Gediminas Zemlickas

Kuriant vientisą kancerogenezės paveikslą

Jau nuo Hipokrato ir Galeno laikų žmonija mėgino įspėti piktosios lemties – piktybinių navikų atsiradimo paslaptį. Tačiau mokslinė teorija pradėta plėtoti tik XIX a. antroje pusėje, kai jau buvo sukurta ląstelinės patologijos teorija. Pranešėja priminė gana daug įvairiais laikais vyravusių onkologinių susirgimų teorijų – visos tebuvo tik dar vienas laiptelis ilgame pažinimo kelyje. Nė viena tų teorijų šiuo metu nėra gyvybinga, visos jos mirė natūralia mirtimi, bet buvo reikalingos, nes specialistams teikė ne tik daugiau informacijos, bet ir stiprino suvokimą, jog tai nepaprastai sudėtingas reiškinys, kurį išsiaiškinti tuo metu turėto žinių lygio nepakako.

Ką šiuo metu galima pasakyti apie piktybinių navikų atsiradimo mechanizmus? Prof. L. Griciūtė pabrėžė du svarbiausius dalykus. Pirma, piktybinis navikas atsiranda ne staiga, tai daugiapakopis procesas. Antra, vieni pagrindinių genomą keičiančių faktorių yra citotoksiniai.

Visą procesą, matyt, galima įsivaizduoti taip: paveikus kancerogeniškam veiksniui normali ląstelė tampa inicijuota. Ją paveikus kitiems faktoriams – promotoriams – nebūtinai kancerogeniškiems, ląstelė jau transformuojasi – gali išsivystyti piktybinis auglys. Taigi iniciacija ir promocija ir galėtų būti tie du svarbiausi procesai, kurie sukelia piktybinį naviką.

Piktybinių navikų atsiradimą skatina onkogenai, darantys įtaką kancerogenezei. Tačiau ir ląstelė nėra visiškai bejėgė. Ji apsirūpinusi genais, kurių svarbiausia paskirtis – saugoti nuo piktybinės transformacijos. Jeigu taip, tai kodėl tie apsauginiai genai kartais pradeda nebevykdyti savo funkcijų? Pranešėja paminėjo kai kurias galimas priežastis (taškinė mutacija, medžiagos padaugėjimas prieš ląstelės dauginimąsi, į lastelę įsiterpęs viruso genomas). Dabar žinoma, kad vienas onkogenas nesukels ląstelės transformacijos. Kad ji prasidėtų, genuose vienas po kito turi vykti pakitimai – ištisa pakitimų seka. Būtent tuo metu panaudojant atitinkamas chemines medžiagas ir galima į tą procesą įsiterpti, jį paveikti ir stabdyti kancerogenezę.

Žinoma, kad ląstelėje 100 tūkst. genų, dešimtadalis gali kancerogenezės metu vaidinti vienokį ar kitokį vaidmenį. Tai genai, reguliuojantys detoksikaciją, veikiantys ląstelės augimą, diferenciaciją ir t. t. Naviko progresija yra procesas, vykstantis ne ląstelėje, o visame organizme.

Iš laboratorinių ir klinikinių duomenų aiškėja, kad kancerogenezėje dalyvauja toli gražu ne vienas veiksnys. Tačiau, galimas dalykas, yra pagrindinis, lemiantis veiksnys, kuris sukelia ląstelių iniciaciją, o kitas veiksnys procesą aktyvina, t. y. sukelia promociją. Kai kurių tyrinėtojų nuomone, žmonių patologijoje promocija yra svarbesnė už genotoksinius pokyčius, kurie neišvengiami. Mat ląstelei dauginantis nutinka daugybė klaidų (priežastys nėra visiškai aiškios), tačiau jos nebūtinai lemia piktybinio auglio susiformavimą. Jeigu promotoriaus nėra, tai nebus ir kancerogenezės.

Daug priklauso ir nuo organizmo reakcijos į vienokius ar kitokius aplinkos poveikius: žmonės nevienodai atsparūs saulės spinduliams bei kitiems dirgikliams. Individualus jautrumas kancerogeniškiems faktoriams priklauso nuo genomo stabilumo, metabolizmo ląstelėje, antioksidacinių ląstelės savybių, organizmo imuninės būklės ir daugelio kitų kol kas gal ne visada ir žinomų priežasčių.

Tai ne vien patologų problema. Į šios srities darbą įsitraukus virusologams, imunologams, molekulinės genetikos specialistams, gausėja naujų duomenų. Net juokaujama, kad vėžį tyrinėjančių vienu ar kitu požiūriu žmonių skaičius yra didesnis už šia liga sergančiųjų skaičių. Dėl to informacijos gausumo gal ne visada lengva įvertinti, kokia tikroji tų naujų duomenų biologinė prasmė. Aišku viena: tik sutelkus įvairių sričių tyrinėtojų pastangas gali pavykti užpildyti baltas dėmes, kurios dar labai trukdo norintiems giliai įsiskverbti į kancerogenezės paslaptis.

Evoliucijos laiptai gali vesti ir atgal

Pamėginsime bent trumpai aptarti iškeltąją hipotezę.

Visoms ląstelėms būdingas rezistentiškumas – atsparumas žalojimui. Šis bendras biologinis fenomenas susiformavo dar bakterijose prieš gerus 4,5 mlrd. metų ir evoliucijos raidoje buvo perduotas į pirmuonių, bestuburių, žinduolių ląsteles. Mokslinėje literatūroje gana plačiai aprašytas bakterijų atsparumas antibiotikams, somatinių ląstelių atsparumas kancerogenams ar navikinių ląstelių atsparumo didėjimas vaistams. Įgimtas ląstelių rezistentiškumas žalojantiems veiksniams vadinamas fiziologiniu arba natūraliu atsparumu. Teigiama, jog 90 proc. mirčių nuo vėžio įvyksta dėl to, kad vėžinės ląstelės prisitaiko prie cheminių gydomųjų preparatų, švitinimo radioaktyviaisiais spinduliais ir pan. Įgytasis rezistentiškumas ląsteles žalojantiems fiziniams, cheminiams ir biologiniams faktoriams perduodamas kaip biologinis dėsnis, o piktybinių navikų atsiradimas ir augimas nėra jokia išimtis gyvojoje gamtoje. Ląstelių evoliucinis rezistentiškumas tarnauja tų ląstelių išlikimui, atitinkamai prisitaikant prie aplinkos veiksnių žeidžiančio poveikio.

Nustatyta, kad normalių ir navikinių ląstelių membranose vyksta svarbūs procesai: per ląstelės membraną į išorę transportuojamos įvairios į ląstelės vidų patekusios medžiagos. Kitaip tariant, ląstelė apsigina švarindamasi - apsisaugo nuo aplinkos kancerogenų, svetimų antigenų. Lygiai taip pat ir bakterijos ar navikinė ląstelė stengiasi “atsikratyti” vaistų, prisitaiko prie cheminio ir kt. poveikio, ypač jeigu jis nepakankamos dozės ar neatitinka gydymo režimo.

Prof. E. Moncevičiūtė-Eringienė aptarė, kaip keičiasi prisitaikančios išgyventi ląstelės morfologija, kaip veikia rezistentiškumo genai (jie susiformavo labai seniai dirvožemio bakterijose, o išryškėjo panaudojus antibiotikus – rezistentiškumo genai padeda iš ląstelės į aplinką “išpumpuoti” patekusias svetimas medžiagas). Pradėjus ligi tol “snaudusiems” rezistentiškumo genams darbuotis, ląstelės darosi rezistentiškos.

Nustatyta, kad ląstelę veikiant, pvz., kancerogenais, jos rezistentiškumo genai pradeda intensyviai gaminti P-glikoproteiną, kurio “specializacija” – tuos kancerogenus iš ląstelės pašalinti. Taip pat yra ir kita enzimų ir fermentų grupė, kuri detoksikuoja iš aplinkos į ląstelę patekusias chemines medžiagas.

Ląstelėje vykstantys genetiniai pakitimai – mutacija, delecija ir kt. – rodo, kad vyksta paprastėjimo procesas. Išnyksta genas, reguliuojantis ląstelės augimą. Ląstelė tam, kad išgyventų, prisitaiko grįždama atgal į “protėvių” būklę, todėl organizmo reguliuojančių mechanizmų nebeklauso. Ląstelė tarsi grįžta evoliucijos laiptais atgal.

Reikia manyti, kad ląstelės išgyvenimo varomoji jėga nėra genų pakitimų įvairovė. Deja, ligi šiol molekulinės biologijos mokslininkai gilinosi į kuo smulkesnes dalelytes ir procesus. Vietoje to, kad apjungtų pažintus procesus, juos vis labiau skaldė ir smulkino. Matyt, turi būti viena bendra gyvybės varomoji jėga ir veikimo mechanizmas. Per organizmo homeostazę, sugebėjimą prisitaikyti prie aplinkos, galimas dalykas, pavyks pagrįsti ir tą bendrą ląstelės rezistentiškumo žalojimui mechanizmą, kuris daro įtaką ir navikinio proceso formavimuisi. Taigi evoliucinio išlikimo dėsnis rezistentiškumo genų ir jų baltymų formoje, kurie susiformavo dar gyvybės raidos pradžioje ir per milijardus metų buvo išsaugotas jų panašumas daugybėje gyvybės formų, reiškiasi taip pat ir žmogaus organizme.

Chemoterapeutams svarbu, kaip duoti atkirtį ląstelių rezistentiškumui, stiprinti vaistų poveikį naviko pažeistose ląstelėse. Prof. E. Moncevičiūtė-Eringienė tą rezistentiškumą tyrinėja kaip savo mokslinės hipotezės pagrindą. Dar anksčiau jai pavyko eksperimentais nustatyti, jog rezistentiškos ląstelės auga greičiau: mėgintuvėlyje užmuštomis navikinėmis ląstelėmis imunizuotuose gyvūnuose (žiurkėse) įprastas navikas auga daug greičiau, negu kontrolinėje grupėje. Tas pats ir žmonėms. Jeigu rezistentiškas navikas susiformuoja po gydymo, tai atsiranda jo metastazės, vėžys tampa piktybiškesnis, tarsi ląstelės antrą kartą suvėžėja. Jeigu ląstelė rezistentiška vienam preparatui, tai rezistentiška ir preparatų grupei, kurie struktūriškai gali būti net negiminingi. Taigi atsparios gydymui vėžinės ląstelės ekspresuoja dvejopą rezistentiškumą: pirmą kartą kancerogeninėms medžiagoms, antrą kartą – vaistams.

Hipotezės autorės išvada: piktybinis augimas gamtoje nėra kokia išimtis, o yra dažnas ląstelės gyvybinio atsparumo atvejis, joms siekiant palaikyti savo egzistenciją nepalankiomis sąlygomis.

Apie vėžio riziką

LOC Eksperimentinės terapijos skyriaus vedėja dr. Janina Didžiapetrienė pranešime “Organizmo antioksidacinė būklė ir vėžys” pasakojo, kad laisvieji radikalai – tai chemiškai aktyvūs atomai ir jų grupės, susidarantys vykstant organizme biocheminėms reakcijoms. Jų koncentraciją organizme sėkmingai kontroliuoja esanti antioksidacinė sistema. Laisvieji radikalai dalyvauja kancerogenezės procese kaip iniciatoriai ir promotoriai. Todėl, norint užkirsti kelią vėžiui atsirasti, būtina vartoti medžiagas, kurios nukenksmina laisvuosius radikalus. Tokios medžiagos yra antioksidantai, iš jų vitaminai A, E, C, seleno turintys preparatai.

LOC Profilaktinės imunologijos laboratorijos asistentė Rolanda Kemeklienė pranešime ”Aplinkos tarša, žmogaus imuninė būklė ir vėžio rizika” informavo, kad aplinkos taršos cheminiai ir fiziniai kenksmingi žmogaus sveikatai veiksniai mažina organizmo asparumą ligoms, tarp jų navikinėms. Jie, būdami vėžio rizikos išoriniais faktoriais, formuoja vėžio rizikos vidinius veiksnius, jais laikomi ir imuniteto sutrikimai. Organizmo slopinama imuninė būklė skatina vėžio atsiradimo ir jau esančio vėžio augimą. Pramoniniais taršalais užterštuose rajonuose gyvenančių žmonių greitas imuninės sistemos silpnėjimas rodo, kokia svarbi šio vėžio rizikos vidinio faktoriaus reikšmė (pvz., Trakai), lyginant su mažiau užterštų rajonų (pvz., Širvintos) žmonių imunine būkle.

Taigi autorė apibendrino savo duomenis, pagal kuriuos organizmo imuninės būklės kitimai yra ne tik jo pakenkimo, vėžio ir kitų ligų rizikos, bet ir aplinkos taršos indikatoriai. Tik vėžiui atsirasti reikalingas ilgas laikotarpis – 5–20 metų. Todėl sunku nustatyti, kada dabartinės aplinkos taršos pažeistos ląstelės galėtų transformuotis į vėžines. Tiksliausia, sveikiausia ir pigiausia būtų švarinti aplinką – šitaip užkertant kelią vėžio rizikos vidiniams imunologiniams faktoriams formuotis.